新修訂藥品 GMP 實施解答（四）
1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級別一定要相同嗎？如操作間是 B 級背景下的 A 級，它的輔助間是 B 級可以嗎？
答：對于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級別，藥品 GMP 附錄 1 第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在 D 級，灌封在 B 級背景下的 A 級，可除菌過濾的藥液或產(chǎn)品的配制在 C 級，無菌配料應(yīng)在 B 級背景下的 A 級。無菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進行選擇。應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進行的操作或所存儲物料和器具的特性確定。
2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在 C 級區(qū)，提高了濃配的潔凈級別，這是否可行？
答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險降低到可以接受的水平。
3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10 帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域為 A 級，那么從核心生產(chǎn)區(qū) A 級到非潔凈區(qū)是否至少會有 40
帕斯卡的壓差？如何達(dá)到？
答：是的。可由專業(yè)的設(shè)計院對空氣凈化系統(tǒng)進行設(shè)計，在此基礎(chǔ)上，通過送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級別的換氣次數(shù)的差異來達(dá)到這一要求。
4：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無壓差可以嗎？
答：藥品 GMP 第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于 10 帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻?。在相同級別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險或儲存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險時，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域的壓差時，企業(yè)應(yīng)對整個區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進行全面計算評估，一般可以小于不同潔凈級別的壓差。同時還應(yīng)對關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進行研究，以防壓差梯度不合理或過大而產(chǎn)生污染或交叉污染。
5：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過緩沖還是加裝層流送風(fēng)？
答：藥品 GMP 對于該問題沒有明確的規(guī)定，但附錄 1 第五條對物料如何進入潔凈區(qū)進行了規(guī)定：“無菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過氣鎖間進入潔凈區(qū)，采用機械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護并監(jiān)測壓差?！彼幤奋埳w或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受，但設(shè)計時必須要注意對核心區(qū)域環(huán)境的保護，可參照附錄第五條的規(guī)定進行。
6：B 級區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？
答：B 級的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置時，應(yīng)當(dāng)避免 B 級區(qū)域存在氣流無法到達(dá)的死角。同時，還應(yīng)考慮 B 級區(qū)氣流組織方式對于 A 級區(qū)的影響。無論如何設(shè)置，企業(yè)都必須進行廠房設(shè)施的確認(rèn)，并在生產(chǎn)過程中進行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。