新修訂藥品 GMP 實施解答（八）
1.口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產時間停運，在生產前的一定時間前開啟，并經過驗證，該時間段可以到達自凈。這種做法是否符合藥品 GMP 的要求？
答：藥品生產質量管理規(guī)范要求藥品生產企業(yè)應當根據(jù)藥品品種、生產操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調凈化系統(tǒng)，使生產區(qū)有效通風，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過濾，保證藥品的生產環(huán)境符合要求。企業(yè)在對系統(tǒng)進行設計、確認、運行、管理時需要考慮多種因素對于生產環(huán)境的影響，并不能僅從一、兩個方面考慮問題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問問題的方式，企業(yè)在進行驗證時應考慮到停運的時間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進行充分驗證?？諝鈨艋到y(tǒng)停運后重新開啟，無額外的消毒措施，只單純依靠自凈時間控制，很多時候容易導致產品微生物污染的風險。
2.制劑的原輔料稱量室應如何專門設計，或者說在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進行？如果所用物料種類較多應如何進行設計？
答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應當在專門設計的稱量室內進行。稱量過程，尤其是某些固體制劑稱量是一個產塵量大的過程。且在進行原輔料稱量時，一段時間內會對一個制劑產品的多個物料進行稱量，如果企業(yè)的品種多、產量大，該稱量間的使用負荷也較大，還涉及能否進行快速清潔，提高生產效率等問題。針對這一特點，“專門設計”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來的操作應該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應根據(jù)生產的實際情況進行設計，可采用強制氣流組織的稱量罩、相對負壓等各種設計方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風險。藥品生產質量管理規(guī)范并沒有強制要求所有物料都要在不同操作間進行。企業(yè)應對物料進行綜合分析，根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進行評估，來確定是否需要分成不同操作間進行稱量。另外，企業(yè)在設計稱量流程時還應根據(jù)各種物料交叉污染的風險考慮規(guī)定稱量的順序及相應的清潔控制程序。
3.產塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對負壓，（2）設置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？,
答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第五十三條規(guī)定：產塵操作間（如干燥物料或產品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應當保持相對負壓或采取專門的措施，防止粉塵擴散、避免交叉污染并便于清潔。藥品 GMP 沒有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應當綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進行評價，確定采用一種還是多種措施來防止粉塵擴散、避免交叉污染。但應當注意的是無論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。
4.中控室可以在生產區(qū)，與生產共用空調系統(tǒng)，那么進行內毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測的準備和培養(yǎng)能否也在生產區(qū)內的中間控制區(qū)進行？
答：《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產區(qū)內可設中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來質量風險。中控室進行的檢驗或測試的項目是那些諸如測試片重、裝量、pH、水分等的項目，一般不會給生產線上的產品帶來顯著影響。檢驗過程有可能對正常生產的產品產生影響，或導致污染或交叉污染的風險，因此，《藥品生產質量管理規(guī)范（2010 年修訂）》第六十三條規(guī)定：質量控制實驗室通常應當與生產區(qū)分開。內毒素和血凝效果檢測均有可能引入陽性對照，管理不善的話，所用的陽性物質存在影響正常生產的潛在可能性；在中控區(qū)內進行環(huán)境檢測樣品的準備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營養(yǎng)的物質，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長，生產區(qū)域內易產生污染，因此都不建議在生產區(qū)內進行上述試驗。企業(yè)應對以上的項目進行評估，如果執(zhí)意要采用所提問題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。
5.倉儲區(qū)的常溫庫是否必須對溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測？是否只對于有特殊儲存要求的物料應當連續(xù)檢測？如果倉庫只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測溫濕度呢？
答：溫濕度監(jiān)測的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進而確定對物料的質量是否產生影響。由于各企業(yè)的物料性質、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產管理規(guī)范并沒有強制要求一定要對倉庫溫濕度進行連續(xù)監(jiān)測，但溫濕度的監(jiān)測方式應當滿足對于倉儲區(qū)域內物料或產品的管理要求。企業(yè)應綜合考慮物料或產品的性質、所處氣候環(huán)境、倉儲區(qū)實現(xiàn)溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測的方式。
6.口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測也需要動態(tài)進行嗎？若需要，其標準是否與 D級一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當?shù)模?/span>
答：口服固體制劑的生產一般在 D 級下進行，通常不需要對產品進行動態(tài)微生物監(jiān)控，而應定期對微生物污染的水平進行監(jiān)測和評估。D 級動態(tài)微生物監(jiān)控標準可以參考藥品 GMP 附錄 1 無菌藥品第十一條。微生物監(jiān)控所采取的措施應與風險相適應。企業(yè)應該結合產品實際、生產管理以及人員管理等自身具體情況來確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進行評估，建立能夠識別出污染的指標，最終達到保證產品質量的目的。